Evalusai Ketersediaan Hayati

Bioavailabilitas
(ketersediaan hayati)

• Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin

• Bioavailabilitas absolut : bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang bioavailabilitasnya 100 %

• Bioavailabilitas relatif : Bila dibandingkan dengan sediaan bukan intravena

Parameter

• Konsentrasi puncak (C_maks)

• Waktu untuk konsentrasi puncak (t_maks)

• Luas daerah dibawah kurva (AUC)

Manfaat

• Banyaknya obat yang diabsorpsi dari formulasi atau sediaan.

• Kecepatan obat diabsorpsi.

• Lama obat berada dalam cairan biologi atau jaringan dan dikorelasikan dengan respon pasien.

• Hubungan antara kadar obat dalam darah dan efikasi klinis serta toksisitas.

Proses Absorbsi Sistemik

• disintegrasi produk yang diikuti dengan pelepasan obat

• pelarutan obat dalam media “aqueous”

• absorbsi melalui membran sel menuju sirkulasi sistemik

Uji Bioavailabilitas

• In vivo

• Uji disolusi in vitro

In Vivo

• Penggunaan in vivo menjadi sangat terbatas, karena:

• lamanya waktu yang diperlukan untuk merencanakan, melakukan, dan menginterpretasi;

• tingginya keterampilan yang diperlukan bagi pengkajian pada manusia;

• ketepatan yang rendah serta besarnya penyimpangan pengukuran;

• besarnya biaya yang diperlukan; pemakaian subjek manusia bagi penelitian yang “nonesensial”;

• keharusan menganggap adanya hubungan yang sempurna antara manusia yang sehat dan tidak sehat yang digunakan dalam uji.

Uji Disolusi In Vitro

• Akibatnya uji disolusi secara in vitro dipakai dan dikembangkan secara luas, dan secara tidak langsung dipakai sebagai pengukur availabilitas obat, terutama pada penentuan pendahuluan dari faktor-faktor formulasi dan berbagai metode pembuatan yang tampaknya akan mempengaruhi bioavailabilitas

Sasaran Uji Disolusi in vitro

• pelepasan obat dari tablet kalau dapat mendekati 100 %

• laju pelepasan seragam pada setiap batch dan harus sama dengan laju pelepasan dari batch yang telah dibuktikan berbioavailabilitas dan efektif secara klinis

Uji Bioekivalensi

• Untuk produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi, keamanan dan mutu secara lengkap.

• NCE ini yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut juga obat inovator.

Lanjutan…

• Biaya kesehatan cenderung meningkat → diperlukan substitusi copy generik yang harganya lebih murah.

• Untuk keamanan dan ketepatan substitusi, copy generik hendaknya secara terapeutik ekivalen dengan produk inovator.

• Terapeutik ekivalen diasumsikan bila copy generik bioekivalen dengan produk innovator

Tujuan

• Umum → Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu produk obat yang beredar.

• Khusus

1. Untuk menjamin produk obat ”copy” yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya.
2. Untuk menentukan bioavailabilitas absolut dan relatif suatu zat kimia baru, serta bioekivalensi zat tersebut dalam formulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan dipasarkan.

Bioekivalensi

• Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.

• Jika bioavailabilitas nya yang tidak memenuhi kriteria bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen

• Ekivalensi farmaseutik

Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.

• Alternatif farmaseutik

Dua produk obat merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau kekuatan.

Produk Obat Pembanding (Reference Product)

• Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap yang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu.

• Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat digunakan produk obat inovator dari primary market

Cont…

• Produk yang merupakan market leader yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu.

• Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh Badan POM.

Produk Obat “Copy”

• Produk obat yang mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternative farmaseutik dengan produk obat inovator/pembandingnya, dapat dipasarkan dengan nama generik atau dengan nama dagang.

Ekivalensi terapeutik

• Dua produk obat mempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang sebanding.

• Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji klinik.

Syarat Studi Bioekivalensi

• Dalam studi bioekivalensi, satu formulasi obat dipilih sebagai standar pembanding dari formulasi obat lain

• Pembanding hendaknya diberikan dengan rute yang sama seperti formula yang dibandingkan

• Jika standar pembanding susah didapatkan, dapat digunakan standar pembanding berupa suatu formulasi yang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh NDA, yang secara ilmiah mempunyai data keamanan dan efikasi yang sahih.

Cont…

• Produk pembanding hendaknya merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan

• Produk pembanding biasanya produk “innovator” atau produk dari pabrik pertama yang memproduksi obat tersebut.

Kendala Uji Klinik

• Pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat tidak etis;

• Endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga variabilitasnya besar sekali dengan akibat dibutuhkan sampel yang besar;

• Sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi dibutuhkan sample yang besar sekali

Cont…

• Pendekatan FK → UJI BIOEKIVALENSI

• Endpoint sangat akurat (kadar obat dalam plasma) →variabilitas rendah → sampel yang dibutuhkan jauh lebih kecil

• Hal ini menguntungkan baik bagi produsen maupun subjek uji

• Jika terdapat perbedaan yang bermakna secara klinik dalam bioavailabilitasnya, maka kedua produk obat tersebut dinyatakan inekivalen secara terapeutik (inekivalensi terapeutik).

Mengapa Uji Bioekivalensi Menunjukkan Ekivalensi Terapeutik

• Konsentrasi obat dalam plasma darah menentukan jumlah molekul obat pada reseptor → efek terapeutik

• Konsentrasi obat dalam plasma ditentukan oleh ADME bentuk aktif obat

• Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi konstan pada subyek yang sama → perbedaan konsentrasi dalam plasma (= efek terapeutik) :

• Karena perbedaan jumlah obat yang diabsorpsi → tergantung pada penghantaran obat dari formulasi

Desain Dan Pelaksanaan Uji Bioekivalensi

• Kaji etik

• Desain

• Subyek

• Produk obat uji

• Pengambilan sampel darah

• Pengambilan sampel urin

• Metoda bioanalitik

• Kriteria Bioekivalen

• Analisa statistik

Kaji Etik

• Uji bioavailabilitas bioekivalensi dilakukan pada subyek manusia,

• Desain dan pelaksanaan uji BE harus mengikuti pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)

• Protokol uji harus lolos kaji etik sebelum dilakukan uji

Desain

• Dilakukan pada subyek yang sama (desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

• Pemberian produk pertama dg kedua dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama diberikan.

Subyek

• Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalahgunaan obat

• Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat uji

• Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan pada sukarelawan sehat, maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai

Cont…

• Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalahgunaan obat

• Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat uji

• Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan pada sukarelawan sehat, maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai

Produk Obat Uji

• Minimal 12 (pada umumnya 18 -24)

• Harus dibuat sesuai dengan CPOB

• Idealnya, harus diambil dari batch skala produksi

• Jika tidak mungkin, pilot batch dengan minimal 10 % batch skala produksi.

• Dosis : satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan yang tertinggi.

Cont…

• Jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakan beberapa unit dengan kekuatan tertinggi, asal tidak melebihi dosis maksimal regimen dosis.

• Dianjurkan dilakukan uji disolusi in vitro produk uji dan pembanding sebelum dilakukan uji BE.

• Hasilnya dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut terhadap waktu

Pengambilan Sampel Darah

• Dalam keadaan normal harus digunakan sampel darah, meskipun sampel urin juga dapat digunakan;

• Biasanya kadar obat atau metabolit diukur dalam serum atau plasma. Dalam keadaan tertentu, kadar obat diukur dalam darah (misal sulfa);

• Sampel darah harus diambil pada waktu-waktu tertentu sehingga dapat menggambarkan fase-fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat.

Cont…

Kebanyakan obat diperlukan 12 -18 sampel darah, yakni :

• 1 sampel sebelum obat : pada waktu nol (t0)

• 2 - 3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax)

• 4 – 6 sampel sekitar Cmax)

• 5 – 8 sampel setelah Cmax sd sedikitnya 3 x t1/2 AUC (luas area di bawah kurva terhadap waktu) : sedikitnya 80% dari AUC yang diekstrapolasi ke tidak terhingga (~)

Pengambilan Sampel Urine

• Hanya digunakan bila kadar obat dalam darah terlalu kecil untuk dapat dideteksi dan eliminasi obat dalam bentuk utuh cukup besar (> 40%)

• Diambil secara periodik, volume urin setiap interval waktu harus diukur dan dilaporkan

• Dibuat kurva jumlah obat kumulatif yang diekskresi dalam urin terhadap waktu

Metode Bioanalitik

• Harus mengikuti prinsip Good Laboratory Practice (GLP)

• Harus divalidasi

• Karakteristik metoda bioanalitik

• Stabilitas analit dalam matriks biologi

• Spesifitas

• Akurasi

• Presisi

• Limit of quantifikasi

• Reprodusibilitas

Kriteria Bioekivalen

• Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) uji/ (AUC) pembanding = 1,00, dengan 90% Confidence Interval (CI) = 80 – 125 %.

• Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)uji / (Cmax)pembanding = 1,00 dengan
90% CI = 80 – 125 %.

• Karena Cmax lebih bervariasi dibanding AUC, interval lebih lebar dapat diterapkan.

Cont…

• Harus diberikan alasan dg mempertimbangkan efikasi & keamanan.

• Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau ada tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat.

Analisa Statistik

• Tujuan utama penilaian bioekivalensi adalah untuk menghitung perbedaan bioavailabilitas antara produk uji dan produk pembanding, dan untuk menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik.

• Jika pada t0 ditemukan obat dengan kadar < style=""> maka data dari subyek ini dapat dimasukkan dalam analisis tanpa penyesuaian.

• Tetapi jika C0 ini > 5% Cmax, maka subyek ini harus dikeluarkan dari analisis.

Cont…

• Jika subyek muntah pada atau sebelum 2 x median tmax pada studi BE untuk produk lepas cepat, maka data subyek ini harus dikeluarkan dari analisis.

• Pada studi BE untuk produk lepas lambat, data subyek yang muntah kapan saja harus dikeluarkan.

• Analisa statistik dilakukan dengan membandingkan parameter yang diperoleh.

Kriteria Uji Bioekivalensi

1. Produk yang memerlukan uji ekivalensi in vivo
2. Produk yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
3. Produk yang tidak memerlukan uji ekivalensi

Produk Obat Yang Memerlukan Uji Ekivalensi In Vivo

• Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi bioekivalensi farmakokinetik, studi farmakodinamik komparatif, atau uji klinik komparatif.

• Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaan bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.

1. Produk obat oral lepas cepat, bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut :

• Obat untuk kondisi serius yang memerlukan respon terapi yang pasti

• Batas keamanan/indeks terapi sempit; kurva dosis-respons curam

• Terbukti ada masalah bioavailabilitas/ bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip

• Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi

2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain bekerja sistemik. Misal : sediaan transdermal, supositoria, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.

3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik

4. Produk kombinasi tetap bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu
zat aktifnya memerlukan studi in vivo

5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik (oral, nasal,
okular, dermal, rektal, vaginal dsb) & dimaksudkan bekerja lokal.

Produk Obat Cukup Dilakukan Uji Ekivalensi In Vitro (Uji Disolusi Terbanding)

1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo
2. Produk obat “copy” yang hanya berbeda kekuatan – uji disolusi
   terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan
   perbandingan profil disolusi
3. ZA kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi, serta disolusi sangat cepat atau disolusi cepat dan profil disolusi mirip dg pembanding
4. ZA kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah, serta disolusi sangat cepat dan tidak mgdg zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau
   permeabilitas saluran cerna
5. ZA permeabilitas dalam usus tinggi, kelarutan air rendah serta disolusi cepat pada pH 6,8 dan profil disolusi mirip pembanding

Produk Obat Yang Tidak Memerlukan Uji Ekivalensi

1. Penggunaan IV sbg larutan dlm air, kadar molar ZA sama dg produk pembanding
2. Penggunaan parenteral lain (mis : intramuskular, subkutan) sbg larutan dlm air , kadar molar ZA sama dg pembanding, dan eksipien sama/ mirip dg pembanding
3. Larutan oral (sirup, eliksir, tingtur atau btk larutan lain tapi bukan suspensi), kadar molar ZA sama dengan pembanding
4. Bubuk untuk dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria no 1, 2 atau 3.
5. Berupa gas
6. Sediaan obat mata atau telinga, sbg larutan dl air, kadar molar ZA, eksipien sama dg pembanding
7. Sediaan topikal, sbg larutan dl air, kadar molar ZA sama dg pembanding
8. Larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer (semprot hidung),
   yang digunakan dengan atau tanpa alat yang praktis sama, sbg larutan dl air.

Produk Yang Mengandung Zat Kimia Baru

Bioavailabilitas

• Suatu zat kimia baru yang di tujukan untuk bekerja sistemik, availabilitas sistemiknya harus ditentukan dengan membandingkan terhadap sediaan intravena (bioavailabilitas absolut).

• Jika tidak memungkinkan (karena alasan teknis atau keamanan), maka bioavailabilitas relatif terhadap larutan atau suspensi oral harus ditentukan. Dalam hal prodrug, larutan intravena pembanding harus terbuat dari zat aktifnya.

Bioekivalensi

• Selama perkembangannya, studi bioekivalensi diperlukan sebagai studi yang menjembatani antara formulasi untuk uji klinik dan produk obat yang akan dipasarkan.

Dasar2 Untuk Menetapkan Bioavailabilitas

• Menurut FDA :

• Bioavailabilitas in vivo suatu produk obat dilakukan jika laju dan jumlah absorpsi produk (seperti yang dinyatakan oleh parameter terukur) menunjukkan hasil tidak berbeda secara bermakna dengan bahan pembanding.

• Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding (absorpsinya), tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi à dapat dianggap berada dalam sistemik

Metode Penilaian Bioavailabilitas

• Pemilihan metode bergantung pada :

1. Tujuan studi
2. Metode analisis untuk penetapan kadar
3. Sifat produk obat

Metode Yang Digunakan

• Berdasarkan data plasma

– t maks

– Cp maks

– AUC

• Berdasarkan data urin

– Du à jumlah kumulatif obat yang dieksresi lewat urine

– dDu / dt à laju ekskresi obat dalam urine

– t^~ à waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urine

• Efek farmakologi akut

• Pengamatan klinik

Data Plasma

• AUC

• Mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik

• Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma – waktu dari t = 0 sampai t = ~

• AUC dapat ditentukan dengan :

– Integrasi numeric

– Metode rumus trapezium

– Secara langsung dengan planimeter

Data Urin

• Agar data sahih, obat harus diekskresi dalam jumlah yang bermakna dalam urine serta cuplikan urine harus dikumpulkan secara lengkap

• Jumlah kumulatif obat yang diekskresi lewat urine (Du^~) berhubungan dengan jumlah total obat diabsorpsi

Efek Farmakologi Akut

• Pengukuran kuantitatif dapat dilakukan dengan melihat efek farmakologi akut yang ditimbulkan

• Misal : Index dari biavailabilitas obat

– efek pada diameter pupil

– kecepatan denyut jantung

– tekanan darah

• Untuk mendapatkan perkiraan yang layak dari AUC hendaknya pengukuran efek farmakologi dilakukan dengan frekuensi +- 3 x t 1/2 obat

Respon Klinik

• Pada obat yang diberikan sama dapat memberikan respon berbeda, misal :

-- kegagalan terapeutik

-- respon terapi baik

-- toksisitas

• Perbedaan ini disebabkan perbedaan farmakokinetika-farmakodinamika obat antar individu

• Pada produk bioekivalen harus mempunyai bioavailabilitas sistemik yang sama à respon obat yang sama dapat diperkirakan.